طب پیشگیری

مقدمه
اگرچه در بیماری‌های عفونی‌ قابلیت انتقال بیماری از فردی به فرد دیگر یک اصل اثبات شده است، در اغلب بیماری‌های مزمن این امر کمتر قابل درک است. فرضیه حائز اهمیت در‌زمینه انتقال بیماری‌های مزمن این است که انسان ژن‌های خود را به فرزندان منتقل می‌کند [1]. ژنتیک اپیدمیولوژی علمی است که به دنبال یافتن نحوه توزیع، علل و کنترل بیماری‌های مرتبط با فنوتیپ در گروه‌های خویشاوندی بوده و بیشتر در جست‌و‌جوی علل توارثی بیماری در جمعیت‌هاست. به عبارت دیگر، هدف این علم، یافتن الگوی وراثتی اختصاصی بیماری‌هاست [2].
ژنتیک اپیدمیولوژی با استفاده از مطالعات مهاجرین، تجمع فامیلی، بررسی دوقلوها و فرزند‌خواندگی نقش عوامل ژنتیکی را در بروز یک بیماری در مقابل عوامل محیطی بیان می‌کند. مطالعات تجمع خانوادگی اولین قدم در بررسی علل ژنتیکی بیماری‌ها است و به عنوان پیش‌شرط لازم ‌برای بررسی‌های تخصصی‌تر در نظر گرفته می‌شود. در این مطالعات با استفاده از شواهد غیر‌مستقیم یا فنوتیپ و بدون استفاده از آزمایش‌های تخصصی اسید دزوکسی ریبونوکلئیک به بررسی علل ژنتیکی بیماری‌ها می‌پردازند [3]. 
در علوم انسانی فنوتیپ مشخصات فیزیکی یا بیوشیمیایی مرتبط با یک بیماری است که قابلیت مشاهده مستقیم یا اندازه‌گیری در آزمایشگاه را دارد. اولین فرد از یک خانواده که سایر اعضای خانواده از طریق او شناسایی و بررسی می‌شوند، پروبند نام دارد و برحسب روش انجام مطالعه ممکن است دارای فنوتیپ بررسی‌شده باشد یا نباشد [4-7].
زمانی که شیوع یک رفتار، ویژگی یا بیماری خاص در افراد یک خانواده بیشتر از شیوع‌ مورد انتظار و تصادفی آن بیماری در جامعه مورد نظر باشد، تجمع فامیلی اتفاق می‌افتد [8]. مطالعات تجمع فامیلی برحسب شرایط موجود به 2 روش مبتنی بر جمعیت و مبتنی بر خانواده قابل انجام است. زمانی که گروه مقایسه از افراد غیر‌خویشاوند انتخاب می‌شود، مطالعه از نوع مبتنی بر جمعیت است.
اگرچه با‌توجه‌به اهمیت تعیین علل ژنتیکی بیماری‌ها برای تشخیص زودهنگام بیماری در افراد پرخطر و همچنین پیشگیری از بروز و پیشرفت بیشتر بیماری‌ها مطالعات تجمع خانوادگی در سطح وسیعی انجام می‌پذیرد، اما جمع‌بندی منسجم در‌زمینه تعریف و روش‌های مختلف اجرای آن چاپ نشده یا در دسترس نیست؛ بنابراین هدف از این مطالعه مرور بررسی‌های انجام‌شده در‌زمینه اصول و مفاهیم مطالعات تجمع خانوادگی و انواع روش‌های اجرای آن است.

مواد و روش‌ها
برای انجام مرور نظام‌مند حاضر مراحل زیر انجام شد.
استراتژی جست‌و‌جو
مطالعه حاضر به روش مرور نظام‌مند در سال 1400 در‌زمینه تعاریف، اصول و روش‌های اجرای مطالعات تجمع خانوادگی انجام شد. پایگاه‌های اطلاعات بین‌المللی گوگل اسکالر، کوکران لایبرری، مدلاین و پاب‌مد و پایگاه اطلاعاتی علمی جهاد دانشگاهی، مگ‌ایران، ایران مدکس و وب سایت جهانی ژنتیک اپیدمیولوژی بررسی شدند. 
کلید‌واژه‌های تجمع فامیلی و تجمع خانوادگی در پایگاه‌های اطلاعاتی فارسی و کلیدواژه‌های familial ،family ،aggregation با استفاده از استراتژی ((((family*[Title/Abstract]) OR (family*[MeSH Terms])) OR (family*[Other Term])) OR (((familial*[Title/Abstract]) OR (familial*[MeSH Terms])) OR (familial*[Other Term]))) AND (((aggregation*[Title/Abstract]) OR (aggregation*[MeSH Terms])) OR (aggregation*[Other Term]))، در قسمت‌های عنوان / چکیده، کلید‌واژگان و‌ Mesh Terms در پایگاه‌های اطلاعات بین‌المللی بدون در نظر گرفتن محدودیت زبانی تا اول فروردین سال 1400 جست‌و‌جو شدند. در مرحله آخر برای پیدا کردن مطالعات بیشتر، منابع مقالات به‌صورت دستی جست‌وجو شدند.
معیارهای ورود و خروج
پس از جست‌و‌جوی اولیه، همه مقالات چاپ‌شده که در‌زمینه اصول و روش‌های اجرای مطالعات تجمع فامیلی بحث کرده بودند و متن کامل آن‌ها در دسترس بود، وارد مطالعه شدند. مقاله‌هایی که در‌زمینه یافتن تجمع خانوادگی بیماری‌های مختلف بدون ارائه اصول و روش‌های انجام مطالعات تجمع خانوادگی بودند، مقاله‌هایی که چکیده فارسی یا انگلیسی داشتند، اما متن کامل آن‌ها به زبان دیگری بود و مقالاتی که در‌زمینه روش‌های انجام مطالعات تجمع خانوادگی بودند، اما اطلاعات کافی ارائه نکرده بودند، از بررسی خارج شدند.
پس‌ از اجرای استراتژی‌های جست‌‌وجو و انتخاب مقالات، عنوان و چکیده توسط 2 پژوهشگر به‌صورت مستقل بررسی شد. مقالات تکراری حذف و سایر مقاله‌ها با‌توجه‌به معیارهای ورود و خروج انتخاب شد و در‌نهایت، متن کامل آن‌ها بررسی شد. اطلاعات مربوط به نویسنده اول، کشور، سال انتشار، ارائه تعریف برای تجمع خانوادگی، معرفی مطالعات تجمع خانوادگی بر اساس فنوتیپ، معرفی مطالعات تجمع خانوادگی بر اساس محل انتخاب گروه مقایسه و ارائه تفسیر برای تجمع خانوادگی استخراج شد.
پیامد
پیامد اولیه این مطالعه تبیین و ارائه توضیحات جامع و شفاف در‌زمینه تعاریف و مبانی مطالعات تجمع خانوادگی است، پیامد ثانویه این مطالعه ارائه اصول و روش‌های اجرا در طراحی‌های مطالعات تجمع خانوادگی بود. با‌توجه‌به اینکه در این مطالعه، موضوع مطالعات اولیه بررسی مفاهیم و روش‌های انجام مطالعه در تجمعات خانوادگی بود و همچنین در هر مطالعه، انواع متعددی از طراحی‌های مطالعات اولیه بحث شده بود، ارزیابی کیفیت انجام نشده است.

یافته‌ها
بر اساس جست‌وجوی اولیه 461197 مقاله یافت شد که (0/015 درصد) 67 مقاله مربوط به پایگاه اطلاعات فارسی بود. 31/13 درصد از مقالات خارجی از پایگاه اطلاعاتی پاب‌مد و 68/74 درصد از گوگل اسکالر و 13 درصد از کتابخانه کوکران پیدا شد. 138581 ‌مقاله ‌به علت تکراری بودن‌ و 322600 مقاله در ارزیابی اولیه عناوین و چکیده‌ها به علت بررسی تجمع خانوادگی در بیماری‌های خاص و عدم توضیح روش‌های اجرای مطالعات تجمع فامیلی از بررسی خارج شدند. در این مرحله متن کامل 16 مقاله باقی‌مانده بررسی شد. 3 مقاله به علت ارائه مطالب نامرتبط و 6 مقاله به علت اطلاعات ناقص و ناکافی درباره روش‌های اجرای مطالعات تجمع خانوادگی از بررسی خارج شدند. درنهایت، 7 مقاله با‌توجه‌به معیارهای مطالعه حاضر انتخاب شد (تصویر شماره 1).



جدول شماره 1، تعریف‌های ارائه‌شده برای تجمع خانوادگی و تفسیر آن را به تفکیک مطالعه نشان می‌دهد. مقالات منتخب بین سال‌های‌ 2000 تا 2014 به چاپ رسیده بودند. 71 درصد از مطالعات بین سال‌های 2000 تا 2010 ‌و 29 درصد از مقالات بعد از سال2010 به چاپ رسیده‌اند. کشور ایالات متحده با اختصاص 43 درصد بیشترین مقالات چاپ‌شده در‌زمینه روش‌های اجرای مطالعات تجمع خانوادگی را داشت. مقاله چاپ‌شده به زبان فارسی که روش‌های اجرای مطالعات تجمع خانوادگی ‌را توضیح داده باشد، یافت نشد.‌ 4 مقاله (57 درصد) بر‌ اساس محل انتخاب گروه مقایسه، 1 مقاله (14/28 درصد) بر اساس انواع فنوتیپ و 2 مقاله بر اساس هر 2 روش نحوه‌ اجرا را توضیح داده بودند. 



جدول‌ شماره 2، مقاله‌هایی را که به معرفی روش‌های مبتنی بر جمعیت و خانواده در اجرای ‌مطالعات تجمع خانوادگی پرداخته‌اند، نشان می‌دهد. اطلاعات مربوط به نحوه انجام، تعریف گروه‌های مقایسه، محل انتخاب گروه‌ها در اجرای مطالعات تجمع خانوادگی به روش آزمایش و کنترل، کوهورت و مقطعی به تفکیک مقاله گزارش شد. از بین مطالعاتی که به بررسی نحوه اجرای مطالعات تجمع خانوادگی به روش مبتنی بر جمعیت پرداخته بودند، 2 مقاله به روش آزمایش و کنترل، کوهورت و مقطعی، 3 مقاله روش‌های آزمایش و کنترل و کوهورت و 1 مورد از مقالات هم فقط به نحوه اجرای روش آزمایش و کنترل در یافتن تجمع خانوادگی پرداخته بود. مقایسه روش‌های مبتنی بر جمعیت و خانواده در 2 مورد از مقالات وجود داشت (جدول شماره 2).



جدول شماره 3، مقاله‌هایی را که به معرفی انواع فنوتیپ در انجام مطالعات تجمع خانوادگی پرداخته بودند، نشان می‌دهد. تعریف فنوتیپ، روش اندازه‌گیری تجمع خانوادگی و تفسیر آن به تفکیک فنوتیپ کمّی و کیفی گزارش شد. هر 3 مقاله، به تعریف انواع‌ فنوتیپ و روش‌های اندازه‌گیری تجمع خانوادگی بر اساس فنوتیپ پرداخته بودند. یک مقاله تفسیر برای شاخص مورد اندازه‌گیری در فنوتیپ کمّی ارائه نکرده بودند. 
مطالعه حاضر، اولین مرور نظام‌مند در‌زمینه تعاریف، اصول و روش‌های انجام بررسی به روش تجمع خانوادگی است. با‌توجه‌به جست‌و‌جو‌های انجام‌شده در منابع اطلاعاتی مختلف مقاله‌ای که به‌صورت جامع همه روش‌های انجام مطالعات تجمع خانوادگی را ارائه کرده باشد، در دسترس نبود؛ بنابراین یافته‌های این مطالعه به عنوان تسهیل‌گر برای پژوهشگران علاقه‌مند به تحقیق در‌زمینه تجمعات خانوادگی که نیازمند یک پروتکل کامل هستند، محسوب می‌شود. 
مطالعات مختلف برای تجمع فامیلی تعاریفی ارائه کرده‌اند که وجه مشترک همه آن‌ها وقوع بیشتر فنوتیپ مورد نظر در درون خانواده‌ها ‌نسبت به جامعه مورد نظر است. بر اساس مطالعه لی و همکاران، تجمع خانوادگی به این سؤال پاسخ می‌دهد که افراد خانواده پروبند دارای فنوتیپ، به چه نسبت بیشتر از افراد عادی جامعه در زمان خاص به بیماری یا فنوتیپ خاص مبتلا هستند [9]. در جامع‌ترین و قابل‌درک‌ترین تعریف تجمع خانوادگی زمانی وجود دارد که بیماری و فنوتیپ مورد نظر در افراد داخل خانواده بیشتر از وقوع تصادفی و مورد انتظار همان بیماری در جامعه باشد [12].
زیمرمن و همکاران در مطالعه خود اظهار کردند وجود تجمع خانوادگی در فنوتیپ‌های مختلف بیانگر این است که هر‌یک از عوامل محیطی و ژنتیکی یا برهم‌کنش این 2 عامل ممکن است در بروز بیماری نقش داشته باشد، اما نمی‌تواند نقش هیچ‌یک از عوامل را از هم تفکیک کند که با تفسیر ارائه‌شده در سایر مطالعات نیز هم‌خوانی دارد [14]. 
توضیحات متفاوتی درباره روش انجام مطالعات تجمع خانوادگی به روش مبتنی بر جمعیت در مطالعات مختلف ارائه شده است. بر اساس مطالعه انجام‌شده توسط کوردل و همکاران طرح‌های آزمایشی و کنترلی با 2 گروه از افراد اجرا می‌شود. پروبندی که فنوتیپ مورد نظر را دارد، به عنوان گروه آزمایش و پروبندی که فنوتیپ بررسی‌شده را ندارد، به عنوان گروه کنترل در نظر گرفته می‌شوند. انتخاب آزمایش‌ها ‌از سیستم ثبت بیماری‌ها یا پرونده‌های پزشکی و انتخاب کنترل‌ها بر اساس معیارهای تعیین‌شده از بین جمعیت بررسی‌شده انجام می‌شود. سپس سابقه خانوادگی هر 2 گروه از لحاظ داشتن فنوتیپ بررسی می‌شود. در این نوع از مطالعات داشتن فنوتیپ مورد نظر در فرد پروبند به عنوان پیامد و وضعیت فنوتیپ در بستگان بررسی‌شده، به عنوان مواجهه تعریف می‌شود. این مطالعه کامل‌ترین توضیح را درباره انجام مطالعات تجمع خانوادگی به روش آزمایش و کنترلی ارائه کرده است [11].
مطالعات آزمایش و کنترل در مواردی که فنوتیپ نادر باشد، کاربرد بیشتری دارند. تورش‌های یادآوری و طبقه‌بندی نادرست افراد آزمایش و کنترل که ناشی از مشکلات یادآوری است، در مطالعات آزمایش و کنترلی که برای بررسی علل ژنتیکی انجام می‌شود، کمتر است [12]. 
 از بین مطالعاتی که به بررسی روش اجرای مطالعات تجمع خانوادگی به روش کوهورت پرداختند، لی و همکاران جامع‌ترین روش را توصیه کردند. بر این اساس، 2 گروه از افراد وارد مطالعه می‌شوند: گروه نخست از افراد به عنوان‌ مواجهه‌دار و گروه دوم به عنوان فاقد مواجهه. مواجهه، داشتن فنوتیپ مورد نظر در پروبند است. نسبت‌های مشخص و یکسانی ‌از اعضای خانواده هر‌یک از 2 گروه مواجهه‌دار و فاقد مواجهه (‌برای مثال، والدین، خواهر، برادران، فرزندان و غیره) انتخاب شده و تا زمان معینی که از قبل تعیین شده است، پیگیری شده و در‌نهایت، بروز فنوتیپ در آن‌ها مقایسه می‌شود. 
اگرچه مطالعات کوهورت در سبب‌شناسی بیماری‌ها به عنوان یک گلد استاندارد در نظر گرفته می‌شود، به علت نیاز به هزینه زیاد و زمان اجرایی بیشتر و ریزش افراد در طی دوره پیگیری کاربرد کمتری دارند [9]. 
در مطالعات مقطعی‌تحلیلی افراد به‌صورت تصادفی از جمعیت انتخاب شده و از لحاظ وضعیت ابتلا به فنوتیپ و سابقه خانوادگی بررسی می‌شوند. در بین مطالعات موجود این مطالعه، کامل‌ترین گزارش را برای اجرای این روش ارائه کرده است [11]. 
 تعاریف و توضیحات متفاوتی در‌زمینه انجام مطالعات تجمع خانوادگی به روش مبتنی بر خانواده ارائه شده است.‌ در بررسی تجمع خانوادگی و بروز بیماری به روش مبتنی بر خانواده افراد تشکیل‌دهنده 1 نسل، 2 نسل یا بیشتر بررسی می‌شوند. در داخل هر نسل ارتباط بین پدر‌پسر، پدر‌دختر، مادر‌پسر، مادر‌دختر، برادر‌برادر، برادر‌خواهر، خواهر‌خواهر و زن و شوهر قابل بررسی است. تفکیک فرزندان بیولوژیک و فرزندخواندگی در بررسی ارتباط بین والدین و فرزندان نقش حیاتی دارد [1]. 
بسته به اینکه پروبند با کدام‌یک از اعضای خانواده خود بررسی ‌شود، این مطالعات نام‌های متفاوتی دارند. در بررسی تجمع بین خواهران و برادران یک پروبند با در نظر گرفتن والدین بیولوژیک و فرزند‌خواندگی بدون در نظر گرفتن جنسیت مطالعه از این نوع  است: خواهران / برادرانی که هر دو والد بیولوژیکشان مشترک است،  خواهران و برادران دارای یک والد بیولوژیک مشترک، خواهران و برادران بدون والد بیولوژیک مشترک [9-11]. طراحی‌هایی که وضعیت ابتلا به فنوتیپ در والدین و فرزندان بررسی می‌شود،
والد_فرزندان و به مطالعاتی که به بررسی تجمع فنوتیپ بین پروبند والدین و پدر‌بزرگ و مادربزرگ‌ها می‌پردازند، والد-پدربزرگ/مادربزرگ نامیده می‌شوند. طراحی‌های مبتنی بر خانواده در بررسی‌های مربوط به بیماری‌های که زمان طولانی برای بروز نیاز دارند به علت از دست دادن برخی از اعضای خانواده به علت مرگ مناسب نیستند [13، 15].
مطالعاتی که تجمع خانوادگی را به تفکیک نوع فنوتیپ توضیح داده‌اند، تعریف واحدی برای فنوتیپ ارائه کرده‌اندکه عبارت است از مشخصات فیزیکی یا بیوشیمیایی مرتبط با یک بیماری که قابلیت مشاهده مستقیم یا اندازه‌گیری در آزمایشگاه را دارد و شامل 2 دسته کمّی و کیفی است.
فنوتیپ کمّی نشان‌دهنده مقدار عددی یک مشخصه از گروه یا فرد مورد مطالعه است، مانند میزان فشار خون، سطح سرمی کلسترول خون، اندازه قد و وزن. برای اندازه‌گیری تجمع خانوادگی در این نوع فنوتیپ ضریب همبستگی درون خانواده محاسبه می‌شود [9، 13، 16]. ضریب همبستگی درون خانواده میزان مشابهت اعضای درون خانواده‌ها را در یک فنوتیپ خاص بیان می‌کند. هر‌چه این میزان بزرگ‌تر باشد، نشانگر احتمال بالای وجود تجمع خانوادگی در فنوتیپ بررسی‌شده است. 
فنوتیپ کیفی بیان‌کننده حالت و کیفیتی از صفت بررسی‌شده است که شامل 2 زیر‌گروه است. فنوتیپ 2 حالتی برای مثال، وضعیت ابتلا به بیماری‌ها و ‌فنوتیپ طبقه‌بندی‌شده، مانند اختلالات شخصیتی. به فنوتیپ‌های کیفی 2 حالتی‌ بیشتر توجه می‌شود. برای ارزیابی تجمع خانوادگی در فنوتیپ‌های کیفی 2 حالتی شاخص نسبت خطر عود محاسبه می‌شود که با λ نشان داده می‌شود. نسبت شیوع فنوتیپ در اعضای خانواده پروبند به شیوع بیماری در جامعه مورد نظر را نسبت خطر عود می‌گویند [16]. 
بورتون و همکاران اظهار کردند محاسبه شیوع، شدیداً تحت تأثیر تعریف فنوتیپ و سن بروز فنوتیپ در افراد است. در صورتی که عدد محاسبه‌شده برای این شاخص ‌برابر یک باشد، بیانگر عدم وجود تجمع خانوادگی در فنوتیپ بررسی‌شده‌ است. λ بزرگ‌تر از عدد 1 نامزد انجام بررسی‌های بیشتر برای یافتن علل وراثتی و λ بزرگ‌تر یا مساوی عدد 2 مبین وجود تجمع خانوادگی بالا در صفت بررسی‌شده است.

بحث و نتیجه‌گیری
در صورتی که یافته‌های مطالعه تأیید‌کننده وجود تجمع خانوادگی در فنوتیپ بررسی‌شده بود با‌توجه‌به اینکه اعضای یک خانواده علاوه بر ژنتیک مشابه، محیط و شرایط زندگی یکسانی دارند، به این مفهوم نیست که عامل ژنتیک حتماً در بروز بیماری دخیل است. یافتن تجمع خانوادگی، فنوتیپ را نامزد بررسی در مطالعات تخصصی‌تر ژنتیک اپیدمیولوژی می‌کند.

ملاحظات اخلاقی

پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مقاله توسط کمیته اخلاق دانشگاه علوم‌پزشکی تبریز به شماره IR.TBZMED.REC.1400.614 به تصویب رسیده است. در این مطالعه نمونه‌های مورد استفاده مطالعات موجود هستند و از هیچ‌گونه نمونه انسانی یا پرونده بیمارستانی که نیاز به رضایت آگاهانه داشته باشند استفاده نشده است.

حامی مالی
منابع مالی این مطالعه توسط مرکز تحقیقات مدیریت و پیشگیری از مصدومیت‌های حوادث ترافیکی، دانشگاه علوم‌پزشکی تبریز تأمین شده است.

مشارکت نویسندگان
ایده اولیه، طراحی، بررسی صحت ارزیابی، داده‌های استخراج‌شده از مقالات و بازنگری درفت اولیه: سعید دستگیری؛ جست‌وجوی منابع، استخراج داده‌های مورد نیاز از مقالات و تهیه درفت اولیه: الهام داوطلب اسماعیلی. 

تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله تعارض منافع ندارد.

تشکر و قدردانی
نویسندگان بر خود لازم می‌دانند از از مرکز تحقیقات مدیریت و پیشگیری از مصدومیت های حوادث ترافیکی و دانشگاه علوم پزشکی تبریز که بستر مناسب را برای انجام جست‌و‌جو در منابع الکترونیکی داخلی و بین‌المللی فراهم آورد، تشکر و قدردانی کنند.


 

1. Weichenberger CX, Rainer J, Pattaro C, Pramstaller PP, Domingues FS. Comparative assessment of different familial aggregation methods in the context of large and unstructured pedigrees. Bioinformatics. 2019; 35(1):69-76. [DOI:10.1093/bioinformatics/bty541] [PMID] [PMCID]
2. Morton NE. The future of genetic epidemiology. Ann Med. 1992; 24(6):557-62. [DOI:10.3109/07853899209167010] [PMID]
3. Andrieu N, Goldstein A. Epidemiologic and genetic approaches in the study of gene-environment interaction: An overview of available methods. Epidemiol Rev. 1998; 20(2):137-47. [DOI:10.1093/oxfordjournals.epirev.a017976] [PMID]
4. Hopper JL, Bishop DT, Easton DF. Population-based family studies in genetic epidemiology. Lancet. 2005; 366(9494):1397-406. [DOI:10.1016/S0140-6736(05)67570-8] [PMID]
5. Falk C, Rubinstein P. Haplotype relative risks: An easy reliable way to construct a proper control sample for risk calculations. Ann Hum Genet. 1987; 51(3):227-33. [DOI:10.1111/j.1469-1809.1987.tb00875.x] [PMID]
6. Schaid DJ, Sommer S. Genotype relative risks: Methods for design and analysis of candidate-gene association studies. Am J Hum Genet. 1993; 53(5):1114-26. [PMID] [PMCID]
7. Weinberg CR. Studying parents and grandparents to assess genetic contributions to early-onset disease. Am J Hum Genet. 2003; 72(2):438-47. [DOI:10.1086/346171] [PMID] [PMCID]
8. Susser E, Susser M. Familial aggregation studies. A note on their epidemiologic properties. Am J Epidemiol. 1989; 129(1):23-30. [DOI:10.1093/oxfordjournals.aje.a115119] [PMID]
9. Li A, Meyre D. Jumping on the train of personalized medicine: A primer for non-geneticist clinicians: Part 2. Fundamental concepts in genetic epidemiology. Curr Psychiatry Rev. 2014; 10(2):101-17. [DOI:10.2174/1573400510666140319235334] [PMID] [PMCID]
10. Sahebi L, Dastgiri S, Ansarin K, Sahebi R, Mohammadi SA. Study designs in genetic epidemiology. Int Sch Res Notices. 2013; 952518. [DOI:10.5402/2013/952518]
11. Cordell HJ, Clayton DG. Genetic association studies. Lancet. 2005; 366(9491):1121-31. [DOI:10.1016/S0140-6736(05)67424-7] [PMID]
12. Laird NM, Cuenco KT. Regression methods for assessing familial aggregation of disease. Stat Med. 2003; 22(9):1447-55. [DOI:10.1002/sim.1504] [PMID]
13. Liang KY, Beaty TH. Statistical designs for familial aggregation. Stat Methods Med Res. 2000; 9(6):543-62. [DOI:10.1177/096228020000900603] [PMID]
14. Zimmerman R, Pal DK, Tin A, Ahsan H, Greenberg DA. Methods for assessing familial aggregation: Family history measures and confounding in the standard cohort, reconstructed cohort and case-control designs. Hum Hered. 2009; 68(3):201-8. [DOI:10.1159/000224640] [PMID] [PMCID]
15. Farzin LR, Dastgiri S. Familial aggregation in Vitamin D deficiency disorder. Cureus. 2021; 13(4). [DOI:10.7759/cureus.14685] [PMID] [PMCID]
16. Burton PR, Tobin MD, Hopper JL. Key concepts in genetic epidemiology. Lancet. 2005; 366(9489):941-51. [DOI:10.1016/S0140-6736(05)67322-9] [PMID]